Meçnikov mikroplar insan vücuduna girince kandaki beyaz küre hücreleri tarafından nasıl etkisizleştirildiğini göstermişti. Erchlich de bağışıklık sisteminin ürettiği antikor içeren serum aracılığıyla difterinin tedavisinde çığır açmıştı. Başka bir deyişle bağışıklık sisteminin üç bileşeninden ikisi olan hücreler ve antikorlar ilk kez tanımlanmış oldu. Daha sonraki yıllarda bağışıklık hücrelerinin mikrobu tanıyarak aktif hale geçmesi, antikor üretimine başlaması ve hücrelerin vücudu savunmaya başlaması için önemli bir bağlantı olan sitokinler keşfedildi. Bağışıklık sistemi anlaşıldıkça, sadece enfeksiyon hastalıklarında değil, genel olarak tıpta çok önemli aşamalar kaydedildi.
Covid-19 pandemisi başladığından bu yana tanı, tedavi ve aşılama alanlarında elde edilen başarıların çok önemli bir kısmı bağışıklık sistemimizle ilgili bilgilerimizin yardımıyla kazanıldı. Bilim insanları bağışıklık sistemine dair daha fazla bilgi edindikçe bağışıklık sistemiyle iletişime geçmenin farklı yollarını denemeye ve kanserlerden nörolojik hastalıklara kadar farklı alanlarda tedavi edici veya önleyici olarak kullanılmak üzere çeşitli ilaçlar geliştirmeye de başladılar. Covid-19’a karşı geliştirilen mRNA aşıları bağışıklık sistemiyle kurulan bu yeni iletişim kanalının ürünü olarak dünya genelinde şu anda pandemiden çıkışın anahtarı olarak görülüyor.
Enfeksiyon zinciri
Enfeksiyon hastalıklarının gelişmesinde çevresel koşullar, bir veya birkaç canlı ve bir mikrobun etkileşimi rol oynuyor. Bir enfeksiyonun salgın haline gelmesinde ise (1) etkenin özellikleri, (2) konak ya da duyarlı olan insanların özellikleri ve (3) bulaşma yolundan oluşan ve enfeksiyon zinciri olarak adlandırılan üçlü bir yapı gündeme geliyor. Salgının kontrol altına alınması bu zincirin kırılmasıyla mümkün olabiliyor.
Covid-19 özelinde düşünecek olursak, solunum sistemini etkileyen ve bulaşıcılığı yüksek bir etken olan SARS-CoV-2 virüsü, bu virüsle daha önce hiç karşılaşmamış (başka bir deyişle bağışıklık sistemleri bu virüse karşı savunmasız) insanlar ve bulaşma yolu olarak da hava yolu söz konusu. Haliyle egzotik hayvan pazarı veya bir araştırma laboratuvarında başlayan solunum/damlacık yoluyla bulaşan SARS-CoV-2 enfeksiyonu günümüz ulaşım ve şehirlere sıkışmış yaşam koşullarıyla bir araya geldiğinde, kısa sürede tüm dünyayı esir aldı. Eğer bulaşması HIV enfeksiyonu gibi olsaydı veya kolera gibi mikrop içeren suların tüketilmesiyle bulaşan bir enfeksiyon olsaydı çok farklı bir süreç yaşanacaktı. Bağışıklık sistemimiz virüsle daha önce karşılaşmış olsa (grip salgınlarında bir önceki yıldan kalma kısmi bağışıklık gibi) ya da ilaç veya aşısı olan bir enfeksiyon ise daha hafif atlatılabilecekti.
En riskli komplikasyonlardan biri
Bağışıklık konusuna geri dönecek olursak, SARS-CoV-2 enfeksiyonu sırasında bağışıklık sistemimizin yanıtını genel olarak ikiye ayırabiliriz. Virüsün vücudumuza girmesi ve bağışıklık sistemimizle karşılaşmasını izleyen ilk hafta virüse karşı üretilen antikorlar bağışıklık yanıtını oluşturuyor. İkinci hafta, yani daha çok akciğerlerin ve diğer organ sistemlerini etkilendiği dönemde ise bağışıklık hücreleri devreye girerek bağışıklık yanıtını güçlendiriyor. İkinci aşama daha yavaş ve uzun bir süreç olarak düşünülebilir. İkinci evrede eğer bağışıklık sistemi çok güçlü bir tepki verir, çok fazla miktarda sitokin salgılarsa Covid-19’un en riskli komplikasyonlarından birisi ortaya çıkıyor.
Pandemi başladığından bu yana önerilen tedaviler enfeksiyonun seyri dikkate alınarak denendi ve bugünkü halini aldı. Önce virüse karşı oluşmuş antikorlar içerdiği için, enfeksiyonu geçirip bağışıklık geliştirmiş hastalardan elde edilen plazma (konvalesan plazma) kullanıldı. Daha sonra virüs için özel olarak tasarlanan ve saf antikor içeren monoklonal antikorlar geliştirilmeye başladı. Değişik ülkelerde geliştirilen aşılar aracılığıyla bağışıklama (ölü virüs veya virüs mRNA’sı kullanılarak güvenli bir şekilde bağışıklık sisteminin virüsle tanışması) hizmetleri başlatıldı. Böylece SARS-CoV-2 vücuda girdiğinde aşının oluşturduğu antikorlar ve virüsü tanıyan bağışıklık hücrelerince hem Covid-19 enfeksiyonu hem de virüsün başka insanlara bulaşması önlenmeye başladı. Covid-19’un en riskli dönemi olan yaygın akciğer hasarının ve sitokinlerin vücutta yarattığı tahribatın (sitokin fırtınası) önlenmesi için kortizon tedavisinin yararı ortaya kondu. Ek olarak bazı sitokinlerin üretim ve olumsuz etkilerini önleyen tofacitinib adlı ilaç kullanıma girdi. Öte yandan, insanlarda bağışıklık geliştikçe, virüs de insanların savunma sistemlerinden kaçabilmek için mutasyona uğruyor ve yeni varyantlar da pandemiyi sürdürüyor.
Plazma tedavisinde gelişme
The New England Journal of Medicine’da plazma tedavisiyle ilgili bir makale önemli gelişmelerden biri oldu. Hepsi 50 yaşın üzerinde, hastaneye ilk yedi gün içinde başvuran ama hastanede yatmayan, hastalık seyri açısından yüksek riskli olan 257 Covid-19 hastasına yüksek miktarda antikor içeren konvelasan plazma verildi. Ancak bu tedavinin ek yarar sağlamadığı görüldü ve hastaneye yatışları, acil tedavi ihtiyacını ve ölümü azaltmadı. Daha önceki araştırmalardan da plazma tedavisi konusunda çelişkili sonuçlar elde edilmişti. Bu makaleden kısa bir süre önce de monoklonal antikorların tedavideki rolüyle ilgili bilgiler paylaşılmıştı. Varyantların ortaya çıkmasıyla birlikte bazı monoklonal antikorların etkisiz kaldığı saptanmıştı. Öyle görünüyor ki, ister hastalığı geçirip iyileşen bireylerin plazması, isterse virüse yönelik hedeflenmiş monoklonal antikorlar olsun, bunlara dayalı ürünler tedaviden çok enfeksiyonun önlenmesinde başarılı gibi. Yoğun antikor içeren serumlar yıllardır hepatit B ve tetanoz gibi enfeksiyonların önlenmesinde başarıyla kullanılıyorlar.
Ultragüçlü veya über antikorlar
İkinci önemli araştırma 2003-2004 yılları arasında epidemi yapan SARS-CoV-1 enfeksiyonunu geçirip hayatta kalan hastalardan elde edilen sonuçlarla ilgiliydi. Bugüne kadar insanlarda ağır enfeksiyona neden olan üç virüs, aynı aileden olan SARS-1, MERS ve SARS-2 virüsleridir. Araştırmayı tasarlayan bilim insanları, daha önce SARS-CoV-1 enfeksiyonu geçirip hayatta kalan kişilerin, SARS-CoV-2’ye karşı aşılama yapılınca çok daha yoğun bir antikor yanıtı vereceklerini öngördüler. Bunun için BioNTech-Pfizer aşısı sonrası, daha önce SARS-CoV-1 enfeksiyonu, Covid-19 geçirmiş olan ve daha önce enfeksiyon geçirmemiş grupların antikor yanıtlarını karşılaştırdılar. Daha önce SARS-CoV-1 enfeksiyonu geçiren ve aşı olan grubun sadece SARS-CoV-1, MERS ve SARS-CoV2 virüslerine değil tüm corona virüslere karşı yüksek miktarda nötralizan antikor geliştirdiğini gördüler. Bu antikorlara ultragüçlü veya über antikorlar adı verildi. Aşı tasarımı açısından bu çok önemli bir gelişme oldu. İnsanların sadece SARS-CoV-2 ve varyantları için geliştirilen bir aşıyla değil, daha çok corona virüslerinin tamamını hedef alan bir aşıyla (Pan-Corona Virüs Aşısı) aşılanmasının yararı anlaşılmış oldu. Bu tür bir aşıyla sağlanan bağışıklama, sadece güncel pandemi etkenini değil daha sonraki yıllarda insanlara bulaşabilecek yeni corona virüslere karşı da yeterli koruma sağlayabilir. Bu nedenle daha önce SARS-CoV-1 enfeksiyonu geçirip hayatta kalan insanlarla ilgili yeni ve ayrıntılı araştırmalar planlanıyor. İleride, hatırlatma aşıları sadece SARS-CoV-2 ve varyantları için değil insanlarda enfeksiyon yapan tüm corona virüslerin yapıları dikkate alınarak hazırlanmış aşılar olabilir.
Üçüncü doz
Üçüncü önemli bulgu da toplumun yüzde 72’sini aşılamış olan İsrail’den geldi. Aşılamadaki başarısını yeterli gören İsrail’de maskeler çıkarıldı ve kısıtlamaları kaldırdı. Hemen ardından Delta varyantın yol açtığı Covid-19’un dördüncü dalgası yaşanmaya başladı. Ağustos 2021 ortasına gelindiğinde günlük olgu sayısı 8 bine ulaşmıştı. Bu sorun yeni ve eski başbakanlar, Bennet ve Netanyahu arasında polemik konusu oldu. Netanyahu 60 yaşın üstündekilere üçüncü doz aşı önerdiğini ama bu uygulamanın hayata geçirilmemiş olması nedeniyle salgının kontrolden çıktığını ileri sürüyor. Benzer sonuçlar farklı ülkelerden de elde edilmeye başladı. ABD’de belirli risk gruplarına iki doz mRNA aşılarını tamamladıktan sekiz ay sonra üçüncü hatırlatma dozunun yapılmasına karar verildi. Bu kişisel olarak bağışıklık yanıtını daha da güçlendirse de daha önce tahmin edildiği gibi toplumsal bağışıklığa ulaşmamız çok mümkün gözükmüyor, en azından kısa vadede.
Özellikle okulların açılmasıyla birlikte ortaya çıkan toplumsal hareketlilik sırasında, aşılamanın yaygınlaşması kadar ilaç dışı önlemlerinin benimsenmesi, dördüncü dalganın ve olumsuz sonuçlarının kontrol altına alınması açısından hayati öneme sahip. Aşılama enfeksiyonun bulaşma hızını düşürüyor, yakınmalara yol açan ağrı hastalığı ve ölümleri çok büyük ölçüde azaltıyor. O zaman corona virüsle yaşamaya devam edebilmemiz için doğru stratejiler ve şeffaf bir iletişim çok önemli hale geliyor. Aşı tereddütlerini gidermekten üçüncü veya Türkiye’de olduğu gibi dördüncü doza kadar değişen aşı programlarının varlığında stratejilerin bilimsel olması gerektiği kadar toplumsal açıdan kadar kabul edilebilir ve etik olması bekleniyor. Bu programların etik açıdan uygun olması hem bireyin hem de toplumun ihtiyaçlarına aynı anda cevap verebilen ve aynı zamanda hakkaniyeti gözeten incelikli bir düşünüşü gerektiriyor. Bireylerin özgürlükleriyle toplumun yararı arasında dengeli bir strateji planı yapmak kadar, dezavantajlı grupları geride bırakmayacak zor bir görev hem ulusal seviyede hem de uluslararası arenada politika yapıcıların önünde beklemekte. Tam da bu bağlamda toplumun tamamına yönelik hatırlatma dozlarına karşı Dünya Sağlık Örgütü müdürü ve diğer yetkilileri etik açıdan itiraz ediyor. Yetkililer, dünyada aşılama seviyeleri yüzde 1 bile olmayan ülkeler varken nüfusunun üç katına kadar aşı siparişi veren ülkelerde üçüncü doz aşılamaların hakkaniyet açısından kabul edilebilir olmadığını öne sürüyor. Bir başka deyişle belki de bir dördüncü gelişme de SARS-CoV-2’ye karşı bağışıklık yanıtımızın daha iyi olabilmesi için üçüncü doz aşılamaların gerekliliğinin tartışılmasına paralel olarak toplumsal bağışıklık ve aşı adaleti için aşıların küresel olarak erişilebilirliğini de gündeme getiriyor.
Sihirli mermi
Paul Ehrlich hayatını insanda enfeksiyon yapan mikropları, vücut hücrelerine zarar vermeden yok eden bir zauberkugel (sihirli mermi) bulmaya adadı. Bu araştırmalar sırasında da bağışıklık sisteminin sırlarını araladı ve yeni gelişmelerin öncüsü oldu. Günümüzde bu bilgi birikimi sayesinde SARS-CoV-2 pandemisi karşısında en önemli başarılarımızı kazanmış bulunuyoruz. Ehrlich çalışmaları sayesinde Nobel Ödülü’nden önce doğduğu ve büyüdüğü yer olan Prusya’da 1903 yılında Yüksek Bilim Madalyası’na hak kazanmıştı. Bu ödüle kendisinden önce sadece, yine bir Prusyalı olan Rudolph Virchow layık görülmüştü. Virchow’un bugün sağlıkta eşitsizlikler dendiğinde Ehrlich’in doğup büyüdüğü Silezya’da çıkan bir tifüs salgını için yaptığı ve insanları hasta eden şeyin salgın değil sefalet ve hakkaniyetsizlik olduğunu vurgulayan raporu anıt niteliğinde bir eser olarak kabul edilmektedir. Dolayısıyla bağışıklık sistemimiz yeni ve güçlü zauberkugel’lara ihtiyaç duyarken, bunu tamamlayacak ve pandeminin kontrol altına alınabilmesini sağlayacak sihirli mermi ise küresel çapta Covid-19 aşılarına hakkaniyetli erişimi garanti eden politik kararlılıktır.
*Dr. İlker Kayı – Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı Öğretim Üyesi / Dr. İ.Cem Sungur – Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıp Eğitimi Anabilim Dalı Öğretim Üyesi